Прививки и их влияние на развитие иммунитета

Наиболее эффективным методом борьбы с инфекционными заболеваниями является вакцинация населения. Каждая страна разрабатывает свой календарь прививок, учитывающий особенности эпидемической обстановки, наличие зарегистрированных вакцин, финансовые возможности и другие факторы. Во всех странах и крупных регионах используется дифференциальный подход к вакцинации определенных групп лиц и отдельных контингентов с учетом:

• демографических факторов;
• природных, климатических условий;
• эпидемиологической ситуации;
• социальных факторов.

Существуют группы лиц повышенного риска, вакцинация которых имеет свои особенности:

• группы риска, связанные с профессиональными особенностями (медицинские работники, персонал общепита и пр.);
• пожилые и престарелые лица;
• беременные;
• новорожденные;
• выезжающие за рубеж в эндемичные регионы;
• беженцы.

К группам детей особо повышенного риска относятся:

• недоношенные и ослабленные дети;
• дети с иммунодефицитами (врожденные иммунодефицита, ВИЧ-инфекция, лучевая, лекарственная иммуносупрессия и пр.);
• больные острыми и хроническими заболеваниями (частые ОРВЙ, болезни сердечно-сосудистой системы, заболевания крови, эндокринной и нервной систем и др.).

Для дифференциальной вакцинации применяются:

• одноименные вакцины с разной степенью реактогенности и иммуногенности (живые, инактивированные, расщепленные, субъединичные вакцины);
• вакцины с уменьшенным содержанием анатоксина (АДС-М, АД-М вакцины для плановой возрастной иммунизации) или с уменьшенным количеством бактериальных клеток (БЦЖ-М вакцина для вакцинации недоношенных и ослабленных детей);
• обычные и ускоренные схемы иммунизации против некоторых инфекций, например, против гепатита В;
• разные дозы вакцин для взрослых и детей при иммунизации одной и той же вакциной (вакцины против гепатитов А и В, гриппа, клещевого энцефалита и др.).

К сожалению, на этом селективные способы вакцинации заканчиваются. Вакцинация людей ограничена рамками требований календаря прививок, различных положений и инструкций, отступление от которых влечет за собой юридическую ответственность в случае возникновения поствакцинальных осложнений. Календарь прививок с усредненными дозами вакцин и жесткими рамками прививок уравнивает условия иммунизации большинства граждан и рассчитан на среднего по иммунологической активности человека.

В практике не применяются индивидуальные схемы вакцинации, не говоря уж об использовании каких-либо индивидуальных вакцин. В недалеком прошлом предпринимались попытки использовать аутовакцины для лечения хронических инфекционных болезней (4, 21). Такие вакцины готовились из микробной флоры, выделенной у конкретного больного и применялись для лечения того же больного. Несмотря на хороший лечебный эффект, такие вакцины не производятся в связи с большими технологическими трудностями и нерентабельностью независимого контроля их качества.

При обсуждении вопросов иммунологической индивидуализации вакцинации и разработке принципов ее проведения важно договориться о самом понятии иммунологической индивидуализация вакцинации. Можно дать следующее определение: иммунологическая индивидуализация вакцинации — это коррекция иммунного ответа на вакцины с помощью разных средств и методов вакцинации с целью создания достаточного иммунитета у каждого прививаемого человека (14). Для такой коррекции можно использовать разные дозы и схемы вакцинации, а также дополнительные средства иммуномодуляции иммунного ответа.

Восприимчивость людей к инфекционным заболеваниям связана с присутствием на их клетках специальных рецепторов для патогенов, вызывающих эти инфекции. Мыши не восприимчивы к заражению вирусом полиомиелита. Вместе с тем, трансгенные TgPVR мыши, чувствительные к полиомиелиту, созданы путем введения в их геном гена, кодирующего клеточный рецептор к вирусу полиомиелита (34, 38). Решение проблем индивидуальной вакцинации в значительной степени ускорилось бы, если бы мы знали степень чувствительности каждого человека к отдельным инфекциям. Надежных методов определения такой чувствительности пока нет.

Иммунологическая антиинфекционная устойчивость находится под полигенным контролем, она складывается из двух систем резистентности: неспецифической и специфической. Первая система включает неспецифические факторы иммунитета и контролируется преимущественно генами, не связанными с главным комплексом гистосовместимости (ГКГ). Вторая система обеспечивает развитие приобретенного иммунитета, связанного с образованием антител и эффекторов клеточного иммунитета. Эта система имеет свой генетический контроль, зависящий от генов ГКГ и их продуктов (12, 13, 15).

Существует тесная связь между чувствительностью человека к отдельным видам инфекций, интенсивностью возникающего иммунитета и наличием или отсутствием у него определенных антигенов гистосовместимости, которые контролируются генами, расположенными в локусах А, В и С класса I и локусах DR, DQ и DP класса II HLA системы (табл. 1).

Таблица 1. Иммунитет, инфекции и HLA система

Недостаточно напряженный иммунитет к кори ассоциирован с наличием антигенов гистосовместимости АЮ, А28, В15, В21, а уровни относительного риска заболевания соответственно этим маркерам составляют 3,2; 2,3; 3,4 и 4,0 (2). Присутствие отдельных маркеров гистосовместимости отрицательно сказывается на течении этой инфекции. У лиц, в генотипе которых имеются антигены А2, В7, В13, Bw 35, DR 2 и особенно их сочетания, корь протекает тяжелее по сравнению с людьми, имеющими антигены Al, В8, Cwl, DR3 и их сочетания (24).

Механизмы действия продуктов генов ГКГ, присутствие которых увеличивает риск возникновения заболевания, остаются неизвестными. По наиболее распространенной гипотезе мимикрии структура некоторых микробных антигенов имеет сходство со структурой таких продуктов, что позволяет вирусам и бактериям избегать действия защитной реакции со стороны иммунной системы.

Существование обратной ассоциации, когда высокий уровень отдельных антигенов ГКГ сочетается с высокой степенью устойчивости к инфекционному агенту, объясняется тем, что эти антигены являются продуктами lr-генов (генов иммунного ответа), от которых зависит сила иммунного ответа на конкретные антигены. Известно, что разные люди неодинаково отвечают на одну и ту же вакцину. Существуют группы лиц с сильным и слабым иммунным ответом на каждую вакцину. Основная масса людей занимает среднее положение (3, 5, 6, 13, 17).

Сила иммунного ответа на конкретный антиген зависит от многих факторов: особенностей состава вакцины и её антигенов, генотипа организма, его фенотипа, возраста, демографических, профессиональных факторов, факторов окружающей среды, сезонных ритмов, состояния физиологических систем и даже от групп крови. У лиц с IV группой крови чаще наблюдается недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций (8). У лиц с I и III группами крови наблюдаются более низкие титры противодифтерийных и противостолбнячных антител (20).

Любой антиген (бактерии, вирус, крупномолекулярный антиген) после фагоцитоза (пиноцитоза) подвергается внутриклеточному расщеплению ферментами фаголизосом. Образующиеся пептиды взаимодействуют с образующимися в клетке продуктами генов ГКГ и в таком виде представляются лимфоцитам. Недостаток продуктов ГКГ, способных связываться с экзоантигенами, ведет к снижению уровня иммунного ответа. Генетический контроль иммунного ответа и его рестрикция по антигенам ГКГ осуществляется на разных уровнях иммунной системы: на уровне вспомогательных клеток, хелперов, эффекторных клеток, клеток памяти.

Для многих инфекций определен защитный титр антител, обеспечивающий устойчивость к заражению у привитых (табл. 2). Защитный титр, естественно, является относительным понятием. Титры ниже защитного могут играть существенную роль в противоинфекционной резистентности, а высокие титры антител не являются абсолютной гарантией защиты.

Таблица 2. Защитные и максимальные титры антител у привитых

Для некоторых видов вакцин не удается установить защитный титр. Уровень циркулирующих антител может не отражать степень защиты организма от инфекций, так как кроме гуморального иммунитета в любой антиинфекционной резистентности участвует клеточный иммунитет. Для большинства инфекций, защита против которых обусловлена клеточными факторами (туберкулез, туляремия, бруцеллез и др.), защитные титры клеточных реакций после вакцинации не установлены.

Все мероприятия по специфической профилактике управляемых инфекций направлены на создание коллективного иммунитета. Для оценки эффективности таких мероприятий и состояния коллективного иммунитета проводится серологический мониторинг. Результаты такого мониторинга свидетельствуют, что даже при наличии коллективного иммунитета всегда имеются группы лиц, которые не имеют защитного уровня антител (табл. 3).

Таблица 3. Оценка коллективного иммунитета к управляемым инфекциям*

* «Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета против управляемых инфекций (дифтерия, столбняк, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит). МУ 3.1.1760 — 03.»

Иммунный ответ на прививку у каждого человека индивидуален. Лица, плохо реагирующие на одну вакцину, могут хорошо отвечать на другую вакцину. Первостепенное значение в этом феномене имеют генетические особенности организма, которые хорошо изучены в опытах на инбредных мышах при использовании в качестве антигенов синтетических пептидов, имеющих в своем составе по 8-12 аминокислот. Любой крупномолекулярный антиген, используемый для приготовления вакцины содержит несколько таких детерминантных групп, каждая из них вызывает свой иммунный ответ. Иммунологическая реакция на вакцину является, по существу, суммой ответов на пептиды, поэтому различия между группами, сильно и слабо реагирующими на вакцину, сглажены. Еще более сложная мозаика иммунных ответов возникает при введении комплексных вакцин, направленных на профилактику нескольких инфекций. В этом случае большинство вакцинируемых хорошо реагируют одновременно на несколько антигенов сложных комбинированных вакцин, однако всегда можно выделить группы людей, отвечающих слабо на 1 -2 или несколько видов вакцин (5).

Характеристика иммунного ответа на введение вакцин.

Слабый ответ:

• характеризуется низкой концентрацией антител,
• не обеспечивает специфическую защиту от инфекций,
• является причиной развития бактерионосительства и вирусоносительства.

Очень сильный ответ:

• обеспечивает специфическую защиту от инфекций,
• подавляет образование новых антител,
• препятствует приживлению вируса живых вакцин,
• способствует образованию иммунных комплексов,
• усиливает побочное действие вакцин,
• увеличивает экономические затраты.

Основанием для разработки проблемы коррекции развития иммунитета при вакцинации являются: неоднородность иммунного ответа на вакцины, необходимость дополнительной защиты слабо реагирующих на вакцины лиц и нецелесообразность излишней иммунизации.

Таблица 3. Т- и В-вакцины.

Отсутствие иммунного ответа и слабый иммунный ответ при вакцинации наблюдается у 5-15% практически здоровых лиц. Дети, слабо реагирующие на вакцины, чаще встречаются среди детей с клиническими признаками иммунологических расстройств (16). Более 10% лиц слабо реагируют на отдельные виды вакцин: 11,7% — на живую коревую вакцину (2), 13,5% — на рекомбинантную вакцину против гепатита В (36) и т. д. Кроме того, большой процент практически здоровых людей плохо отвечают на слабо иммуногенные вакцины.

Вторая сторона проблемы — излишняя иммунизация. В связи с постоянной циркуляцией возбудителей некоторых инфекций происходит естественная иммунизация людей без вакцинации. Некоторые из них имеют высокий исходный титр антител и не нуждаются даже в первичной вакцинации. Другие лица дают очень высокие титры антител после первичной вакцинации, им не надо проводить ревакцинацию.

Среди вакцинированных всегда можно выделить группу людей с высоким и очень высоким уровнем антител. Такая группа составляет 10-15% привитых. При вакцинации против гепатита В титры антител выше 10 МЕ/мл наблюдаются у 18,9% людей при защитном титре 0,01 МЕ/мл (36).

Гипериммунизация возникает чаще при ревакцинации, которая требуется в соответствии с инструкцией по применению для большинства коммерческих вакцин. При интенсивном образовании антител ревакцинация является излишней и нежелательной. Лица с высоким уровнем предшествующих антител плохо реагируют на ревакцинацию (7,9). Например, среди лиц, имевших перед вакцинацией высокие титры противодифтерийных антител, у 12,9% людей не происходило изменение концентрации этих антител после введения АДС-М анатоксина, а у 5,6% лиц титры антител стали ниже исходного уровня (9). Таким образом, 18,5% людей не нуждались в ревакцинации против дифтерии, а части из них ревакцинация была противопоказана. С точки зрения целесообразности, медицинской этики и экономичности избыточная иммунизация является неоправданной.

В идеале желательно иметь представление о напряженности иммунитета человека к конкретной инфекции еще до проведения вакцинации. Существуют методы математического прогнозирования иммунологической эффективности вакцинации (ревакцинации), основанные на иммунологическом мониторинге больших коллективов людей. Однако проблема прогнозирования развития иммунитета на вакцину у отдельных людей практически не разрабатывается. Трудности такого прогнозирования заключаются в том, что иммунный ответ на вакцину всегда конкретен, организм неодинаково реагирует на разные вакцины.

Существует несколько способов определения показателей, по которым можно было бы косвенно судить об иммунологических потенциях организма (18, 19). Эти показатели могут быть специфическими, связанными с конкретным антигеном (вакциной), или неспецифическими, характеризующими состояние неспецифических факторов иммунитета. Следует также учитывать прививочный анамнез, пол, возраст, профессию, наличие патологии у прививаемого и другие неспецифические факторы, которые, естественно, не являются абсолютными критериями для оценки специфической защищенности людей от конкретных инфекций (3). Данные иммунологических исследований должны быть внесены в медицинские карты всех вакцинируемых. Эти данные будут основой для принятия решения о необходимости применения средств коррекции иммунитета.

Оценку иммунитета можно проводить до и после первичной иммунизации или на любой стадии цикла вакцинации. Это позволяет определить необходимость дальнейшей иммунизации, отмены вакцинации или, наоборот, принятие мер по усилению иммунного ответа у прививаемого. Коррекция уровня иммунитета по титрам антител у лиц повышенного риска доступна и реальна. Следует использовать стандартные высокочувствительные тест-системы, прошедшие все стадии регистрации. Целесообразна разработка тест-систем для одновременного определения уровня антител к антигенам многих вакцин, например вакцин календаря прививок.

Для оценки иммунитета могут быть приняты два параметра: защитный титр и верхний уровень антител, превышать который с помощью повторной вакцинации нецелесообразно. Установление верхнего уровня антител значительно труднее, чем защитного титра. В качестве такого уровня могут быть использованы верхние значения титров, несколько ниже максимальных значений, определяемых в клинических испытаниях каждой вакцины.

В практике вакцинопрофилактики нельзя произвольно менять схемы вакцинации, однако уже сейчас в инструкциях по применению вакцин для профилактики некоторых инфекций (бешенство, туляремия, Ку-лихорадка и др.) предписывается вводить реципиентам дополнительные дозы препаратов при условии, если уровень антител после предшествующей вакцинацией не достигал защитного титра.

Преимущества индивидуализации вакцинации:

• в более короткий срок формируется коллективный иммунитет,
• сокращается циркуляция возбудителей инфекций,
• уменьшается число случаев бактериносительства и вирусоносительства,
• большой контингент населения будет защищен, другой контингент — избавлен от гипериммунизации,
• уменьшается частота побочных реакций при вакцинации,
• будут решены многие этические проблемы вакцинопрофилактики.

Иммунологическая персонализация вакцинации может осуществляться за счет подбора вакцины среди одноименных вакцин, выбора доз, схем введения вакцин, использования адъювантов и других средств иммуномодуляции. Естественно каждая вакцина имеет свои особенности и для каждого вакцинного препарата необходима своя тактика иммунологической коррекции. Вместе с тем можно рекомендовать общие методы и средства коррекции иммунного ответа на различные виды вакцин.

У здоровых лиц с уровнем иммунитета ниже защитного:

• увеличение дозы вакцины,
• использование более иммуногенных однонаправленных вакцин,
• применение дополнительных средств повышения иммуногенности вакцин (адъюванты, цитокины и пр.),
• изменение схемы вакцинации (дополнительная вакцинация и др.).

У здоровых лиц с гиперпродукцией антител:

• уменьшение дозы вакцин,
• сокращение схемы первичной вакцинации,
• отказ от ревакцинации. У лиц с патологией:
• использование вакцин с уменьшенной антигенной нагрузкой,
• применение вакцин, вводимых щадящими методами,
• изменение схемы вакцинации.

Исследования свидетельствуют, что у большинства лиц со слабым иммунным ответом с помощью дополнительных средств стимуляции можно получить защитные титры антител. Количество рефрактерных людей, не отвечающих на конкретную вакцину, что связано с генетическими особенностями этих лиц, не превышает десятых долей процента.

В медицинской практике пока нет условий для определения уровня антител у всех вакцинируемых, хотя серологический мониторинг широко применяется для оценки коллективного иммунитета, а серологический скрининг — для подбора контингентов людей при испытании новых вакцин, например, вакцин против дифтерии (11), гепатита В (36) и других инфекций.

Принципы иммунологической коррекции вакцинации следует распространить в первую очередь на группы риска, например при вакцинации лиц с разными видами патологии: иммунодефицитами (23), аллергией (10), злокачественными новообразованиями (22), ВИЧ-инфекцией, лучевой, лекарственной иммуносупрессией и др.

Не все высказанные в статье положения являются бесспорными, некоторые из них требуют проведения дополнительных исследований. Важно, чтобы проблемы иммунологической индивидуализации вакцинации были обсуждены в научной среде и получили скорейшее развитие. Естественно, все изменения доз и схем введения конкретных вакцин, использование при этом средств и методов индивидуализации вакцинации должны быть рассмотрены и одобрены в установленном порядке.

Можно, конечно, возразить, что иммунологическая коррекция вакцинации не является столь необходимой, поскольку правильное проведение вакцинации уже сейчас позволяет предотвратить эпидемический процесс в отношении любой управляемой инфекции. Вместе с тем, следует учесть, что благодаря внедрению методов иммунологической коррекции большая часть низкореагирующих лиц будет защищена от инфекций, а другая часть населения будет избавлена от излишней гипериммунизации. Обе эти группы людей составляют около 20-30% от числа всех вакцинируемых. Есть все основания полагать, что индивидуальная коррекция вакцинации в значительной степени снизят частоту возникновения побочных реакций и осложнений после введения вакцин. Селективная иммунизация может решить многие злободневные этические проблемы массовой вакцинации.

Затраты на внедрение методов иммунологической коррекции во многом будут компенсироваться отменой вакцинации 10-15% гиперреактивных людей, и, вследствие этого, большой экономией вакцин. Произойдет частичное перераспределение объема вакцин от тех, кому они не показаны, тем, кому они необходимы для дополнительной стимуляции иммунитета.

В заключение следует отметить, что проблема иммунологической индивидуализации касается не только вакцин, но и других иммунобиологических препаратов, прежде всего различных иммуномодуляторов, которые широко применяются для профилактики и лечения многих видах патологии у человека.

Литература:

1. Авербах М. М., Мороз А. М., Апт А. С., Никоненко Б. В. «Иммуногенетика инфекционных заболеваний» М., «Медицина», — 1985.
2. Ахмерова Р. Р., Спиренкова А. Е., Ветлугина Т. В., Злобина Л. В. «Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов». М., 1997, том 2, — С. 69-70.
3. Басова Н. Н., Русакова Г. В., Готвянская Т. П., и др. «Эпидемиология и инфекционные болезни». 1997, — №5. — С. 42-46.
4. Горгиев Т. Б. «Об аутовакцинотерапии и изготовлении аутовакцин». Днепропетровск, — 1958.
5. Егорова Н. Б., Мирошниченко И. В., Крейнин Л. С. «Иммунологические аспекты эпидемиологии». Кишинев, — 1977. — С. 15-16.
6. Ельшина Г. А., Мишилин Ю. М,4 Шерварли В. И. «Военно-медицинский журнал», — 1996. —Т. CCCXVII.-№11, — С. 53-55.
7. Иванченко О. И., Лисицина Т. С., Никулина Н. В. «Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями». Пермь, — 1991. — С. 71-74.
8. Князев Р. 3., Лузин П. М. «Современная вакцино-логия». Пермь. — 1998. С. 61-62.
9. Коза Н. М., Фельдблюм И. В., Маркович Н. И., Паршин А. А. «Иммунологические реакции в диагностике, профилактике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными болезнями». Пермь — 1991.— С.66-71.
10. Костинов М. П. «Вакцинация детей с аллергическими заболеваниями». Методические рекомендации. М. — 1991.
11. Кошкина Н. А. «Современная вакцинология». Пермь — 1998. — С. 46-47.
12. Медуницын Н. В. — «Иммунология инфекционного процесса». М — 1994. — С. 122-147.
13. Медуницын Н. В. — «Вакцинология». М. — «Триада-Х», 2010.
14. Медуницын Н. В. — «Индивидуальная вакцинация». — «Эпидемиология и инфекционные болезни». 2000, №3, с. 8-13.
15. Медуницын Н. В., Алексеев Л. П. «Система la-антигенов». М. «Медицина» — 1987.
16. Менделенко М. М., Лившиц М. Л., Жилинская Н. К. «Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение». Материалы Всесоюзной научно-практической конференции. Л. 1991. — С. 70.
17. Никитюк Н. Ф. «Совершенствование основ управления иммунопрофилактикой в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики (дифтерия, корь)». Докт. диссертация, М. 1998.
18. Петров Р. В., Хаитов Г. М., Пинешн Б. В., и др. «Иммунология», 1992 — №6 —С. 51-62.
19. Пинегин Б. В., Чередеев А. Н., Хаитов Р. М. — «Вестник РАМН», — 1999. — №5. С. 11-15.
20. Прилуцкий А. С., Сохин А. А., Майлян Э. А. «ЖМЭИ» — 1994 — №2 — С. 89-92.
21. Розен: П. С. «Практическое руководство по бактериологической технике» М. — 1931.
22. Учайкин В. Ф., Скачкова Л. О., Смирнов А. В. и др. «Современная вакЦинология». Пермь, — 1998. — С.33-34.
23. Юшков В. В., Юшкова Т. А. Там же. — С, 24-25.
24. Ющук Н. $L Фролов В. М., Ершова И. Б. ЖМЭИ. — 1998. — №3. — С. 55-57.
25. Bothawley Т. Н., Beck J. S., Schreuder G. M. et al, J. Infect. Dis( —- 1989. — vol. 159, — P. 549-555.
26. Brahwajothi V, Pitchappan R. M., Kakkanaiah V. N. et al. Tubercle. — 1991. — Vol. 72—P. 123-132.
27. Hill A.V.S. In «Host Response to intracellural pathogens». Ed. — 1997 — P. 47-59.
28. Hohler Т., Gerken G., Notghi A. et al J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26 — P. 503-507.
29. Itescu S.„ Mathur W. U., Skovron M. L. et al. J.AIDS — 1992. — Vol. 5. — P. 37-45.
30. Kaslow R.A., Duqnesnoy R., Van Raden M. et al, Lancet — 1990. — Vol. 335 — P. 927-930.
31. Kaslow R.A., Carrington M., Apple R. et al tNat.med. — 1996L —Vol. 2 — P. 405-411.
32. Khomenko A. G.„ Litvinov V. I., Chukanova V. P., Pospelov L. E. Tubercle. — 1990. — Vol. 71 — P. 187-192.
33. 33. Klein M. R., Keet I. P., D Amaro J. et al. J. Infect.Dis. — 1994, —Vol. I69. ~~ P. 1244-1249.
34. Koike S., Taya C, Kurata Т., Abe S„ Ise I., Yonekawa H., Nomoto A. Transgenic mice susceptible to poxviruses. — Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991. vol. 88, P. 951-955.
35. Mc Neil A. J., Yap P. L., Gore S. M. et al. J. Med. — 1996. — Vol. 89. P. 177-185.
36. Platkov E., Berlin K., GlikY, Fischbein A, — Peculiarities of immune status among hospital employees following vaccination with recombinant DNA Hepatitis В vaccine. — InternJournai on Immunordhabilitation. 1999, №12. Suppl., P. 77.
37. Rani R.j Fernandez V. M. A., Zahees S. A. et al. Tissue Antigens ш. 1993 — Vol.42. — P. 133-137.
38. Ren R., Constantini R, Gorgasz E, J., Lee J. J., Racaniello V. R. — Transgenic mice expressing a human poliovirus reseptor: a hew model for poliomyelitis. Cell., 1990. Vol. 63, p. 353-362
39. Reno G., Menardi G. Pouzetto A., Fenoglio L.M. Arch.lntern.Med. — 1994, — Vol. I54. — P. 2733-2736.
40. Sahmoud Т., LaurianY, Gazengel С et al. J. AIDS — 1993, —Vol. 7. — P. 497-500.
41. Singh S. P., Menra N. K., Dingly H. B. et al. J. Infect. Dis. — 1983. — Vol. I48. — P. 676-681.
42. Thursz M, Kwiatkowski D,, Allsopp С. E. M. et al. N. Engl. J. Med. — 1995. Vol. 332.P. 1065-1069.
43. Tibbs C., Donaldson P., Underhill J. et al. Hepatology — 1996. Vol. 24. — P. 1342-1345.
44. Todd J. R., West В. C., McDonald J. C. Rev. Infect. Dis. — 1990. — Vol. 12 P. 63-74.
45. Van Eden W., de Vries R. R
46. Zavaglia C., Bortolou C., Ferrioli G. et al. J.Hepatol. — 1996 — Vol. 24 — P. 658-665.